Gene and drug delivery across the Blood Brain Barrier (BBB) by conjugation to new peptide constructs

Diarienummer 2008-03444
Koordinator Karolinska institutet - Institutionen för biovetenskaper och näringslära
Bidrag från Vinnova 1 750 000 kronor
Projektets löptid december 2008 - februari 2012
Status Avslutat

Syfte och mål

Att leverera polära läkemedel till hjärnan är en stor utmaning. Detta är särskilt problematiskt för nukleinsyror men också ett generellt farmakologiskt problem. För den ansökande miljön vi Novum (R Strömberg, E. Smith, vid KI och Avaris AB) är upptag av oligonukleotider och nukleinsyror av högsta prioritet. Design av nya peptidderivat med specifika egenskaper kommer att utföras av projektledaren, Malgorzata Wenska, tillsammans med Jan Johanssons grupp vid Medicinsk Biokemis, BMC/SLU i Uppsala som är experter inom detta fält. Tillsammans kommer de två forskningsmiljöerna att inrikta sig på nya vektorer och nya metoder för att fästa dessa på laster för att kunna öka upptag till hjärnan av nukleinsyrematerial såväl som av peptider och lågmolekylära läkemedel (primärt genom receptor-medierat upptag eller inducering av transcytos).

Resultat och förväntade effekter

Det är förväntat att insatserna leder till vektorer för ökat upptag av både läkemdelskandidater för Alzheimers sjukdom (vilket involverar AlphaBeta AB) och för oligonukleotid och genterapi såväl som metodologi utveckling för att fästa vektorer på olika laster. Metod och designkunnandet hos projektledaren förväntas användas i den sökande forskningsmiljön för vidareutveckling av genupptag inte bara till hjärnan utan också till andra delar av kroppen. Upptag av gener är inte minst viktigt för det svenska biotechnologiska företaget Avaris AB, som utvecklar produkter baserade på cell och genterapi.

Upplägg och genomförande

Projektledaren kommer att designa peptider med specifika egenskaper och göra derivat med motiv för att inducera endocytos och samtidigt behålla alfa-helix struktur även med relativt korta peptider. Paralellt med detta kommer hon också att fästa potentiella läkemedelskandidater (såsom ligander för Abeta-peptiden) på korta peptider och studera hur dessa påverkas strukturellt. Arbetet innefattar även studier av struktur, aggregering och konformation med ett flertal tekniker såsom CD-spektroskopi, fluorescensspektroscopi och elektronmikroskopi. Ett specifikt mål efter det första året är 1-2 peptidkonstruktioner som är lovande nog att föra in till nästa fas av projektet. Projektledaren kommer också att utvecklametoder för att koppla ihop vektorer och bioaktiva molekyler, att göra konstruktioner baserade på de initiala studierna och att utvärdera upptag över blod hjärn barriären genom djurförsök i samarbete med den sökande forskningsmiljön (främst Smith och Avaris). Därvid kommer upptag över blod-hjärn barriären av bioaktiva molekyler (laster) utvecklade vid båda forskningsmiljöerna sites att utvärderas. Ett specifikt mål attn å efter år två är att åtminstone två vektor-last konstruktioner skall ha utvärderats med avseende på upptag. Projektledaren förväntas bli ansvarig för utvecklingen av användande av peptider och andra signaler för gen och oligonukleotide upptag/leverans. Konceptet för att öka upptag over blod-hjärn barriären kommer då att appliceras fullt ut för oligonukleotid och gene leverans (det är förväntat att samarbetet mellan miljöerna på börjas redan på ett tidigt stadium). En speciell fråga utgörs av design av peptider som åstadkommer ett pH-beroende utträde ur endosomer.

Texten på denna sida har projektgruppen själv formulerat och innehållet är ej granskat av våra redaktörer.