Utveckling av AQP9-inhibitorer för förbättrad behandling av diabetes och prevention av komorbiditeter

Syfte och mål

Syftet med detta projekt var att bekräfta den terapeutiska potentialen för nyligen etablerade aquaporin 9-hämmare för behandling av blodförgiftning (sepsis), samt att fortskrida det farmaceutiska utvecklingsarbetet från prototyp till en ledkandidat-molekyl, och göra projektet redo för fortsatt toikologisk karaktärerisering innan de första kliniska testerna. Genom detta arbete förs projektet från TLR3 till TLR4.

Resultat och förväntade effekter

En serie med experiment (in vitro och in vivo) har visat en tydlig anti-inflammatorisk, organskyddande effekt av en prototyp-AQP9-hämmare, i en model för blodförgftning i mus. En serie med molekyler med förbättrade farmakokinetiska egenskaper men med bibehållen organ-skyddande effekt togs fram under projektet. En ledmolekyl har valts för fortsatt utvecklingsarbete, och syntesvägar lämplig för uppskalning av produktion har etablerats.

Upplägg och genomförande

Skydd mot skador vid bakteriell blodförgifting genom blockering av AQP9 kunde påvisas i en musmodell. Skador på hjärta, njurar och lever var i stort sett reverserad av AQP9-hämning. Minskning av den underliggande inflammationen var identifierad som mekanismen för den observerade effekten. Farmakologisk förbättring av våra molekyler leddes av tidigare etablerade struktur-aktivitetsdata.