Bakteriers sialinsyrametabolism innehåller möjliga kandidater för utveckling av nya antibakteriella läkemedel

Syfte och mål

Detta projekt hade som syfte att studera kartlägga bakteriella enzymer och transportproteiner aktiva i katabolism och upptag av sialinsyra, en kodhydrat hos värden. Målsättningen med detta var att utnyttja uppnådda insikter i dessa proteiners struktur och funktion i datorsimuleringar mot att designa nya molekyler med potential att inhibera proteinerna. Sådana molekyler kan förväntas utgöra en konceptuellt helt ny klass av antibiotika.

Resultat och förväntade effekter

De viktigaste resultaten som uppnåddes var: Röntgenstrukturer och homologimodeller av målproteiner i komplex med sialinsyra bestämdes och gav ny kunskap om proteinerna struktur och funktion. Strukturerna möjliggjorde design och syntes av nya molekylstrukturer som inhibitorer av transportproteinerna. De nya inhibitorerna bevisades blockera sialinsyratransport och tillväxt av P. mirabilis. Utfallet blev således ny kunskap om bakteriella transportproteiners struktur och funktion, samt upptäckt av en konceptuellt ny klass antibakteriella molekyler.

Upplägg och genomförande

Målproteiner kristalliserades i komplex med sialinsyra. Röntgenanalys av komplexstrukturer gav information om struktur och funktion och lade grund för datorstödd design av nya potentiella inhibitorer. Syntes av designade molekyler ledde till upptäckt av högpotenta inhibitorer. En inhibitor blockerade sialinsyraupptag via SiaT transportör från P. mirabilis och S. aureus i proteosom-assay. En inhibitor var potent inhibitor av P. mirabilis tillväxt på sialinsyra-medium. Sammantaget gav ny strukturbiologi grund till upptäckt av ny klass antibakteriella molekyler