Nervskyddande terapi för ischemisk stroke E! 8155 NOX4IS
| Diarienummer | |
| Koordinator | GLUCOX BIOTECH AB |
| Bidrag från Vinnova | 3 627 267 kronor |
| Projektets löptid | november 2013 - oktober 2016 |
| Status | Avslutat |
Syfte och mål
NADPHoxidas 4 (Nox4)-aktivitet ingår i normala metabola processer och uppregleras vid behov till fysiologiska nivåer för normal kroppsfunktion. Överproduktion av Nox4- aktivitet ger däremot skaldliga effekter som vid ischemisk stroke då allt för hög Nox4- aktivitet skadar nervceller när blodet återförs. Tillsammans med UM har en Nox4- inhibitor med uppbackning utvecklats för att mildra effekter i strokemodeller med målet humant läkemedel.
Resultat och förväntade effekter
Två Nox4 inhibitorer GLX7013114 och GLX7013107 har utvecklats med hög selektivitet för Nox4-inhibering i jämförelse med andra Nox isoformer. Substanserna visar skyddseffekt i två in vitro-strokemodeller modeller hos UM: ´Hippocampal Brain Slices´ (HBS) och ´Human Brain Micro vascular Endothelial Cells´ (HBMEC) som utsätts för hypoxi och svält. FTIA har utförts med gott resultat och PK-studier har grundat för pågående in vivo-studier i möss.
Upplägg och genomförande
Specifika Nox4-inhibitorer som SAR-utvecklats genom selektion med hjälp av membran/helcells-assayer (överuttryckande Nox4). Primärt mål att sänka IC50 till låga mikroM nivåer för att fungera effektivt i djurförsök. Valda substanser med låga IC50 värden för Nox4-inhibering har sedan analyserats m a p inhiberande förmåga (cellbaserad assayer) av andra iso former av Nox enzymer samt Xantin oxidas (enzymbaserad). Därefter farmakologisk utvärdering av pre-CD + uppbackning som använts för strokeförsök.