DNA reparation som mål vid behandling av prostatacancer
| Diarienummer | |
| Koordinator | Karolinska institutet - Institutionen för medicinsk biokemi och biofysik |
| Bidrag från Vinnova | 5 000 000 kronor |
| Projektets löptid | oktober 2010 - oktober 2013 |
| Status | Avslutat |
Syfte och mål
I Sverige får närmare 10 000 män diagnosen prostatacancer varje år. Prostatacancer celler är beroende av homolog rekombination (HR) för sin överlevnad. ATR (ATM and Rad3 related) är ett protein som spelar en central roll i reparationen av replikations-associerade DNA skador med HR . I den här ansökan ville vi identifiera och utveckla ATR hämmare och studera deras effekt i prekliniska modeller. Vi har etablerat en cellbaserad screening assay och identifierat och utvecklat potenta ATR hämmare.
Resultat och förväntade effekter
En cellbaserad ATR aktivitets screening assay etablerades och kemiska hits identifierades, resulterande i två kemiska serier. Dessa optimerades med avseende på potens och ADME egenskaper. ATR inhibitorerna (ATRi) dödar prostatacancerceller, med mindre effekter på normala celler. De underliggande mekanismerna till celldöden studerades. Vi upptäckte att många av ATRi var oselektiva. En kombination av ATRi med ett annat target inom DNA reparationsmekanismer kunde ytterligare förbättra ATRi-inducerad cancercell död, vilket antyder synergistisk effekt av dessa två targets.
Upplägg och genomförande
Genom samarbete med screening center, LCBKI har vi optimerat screening assayn och utfört en screen. Våra läkemedelskemister har sedan optimerat ATR hämmarna (ATRi). Cellbaserade studier med ATRi, individuellt och i kombination med befintliga cytostatika, har utförts, liksom molekylärbaserade assays. Projektet har bestått av läkemedelskemister, farmakologer och biologer. Regelbundna projektmöten har hållits under projektets gång.