Cancerterapi genom dödsreceptor-inducerad apoptos - CaTheDRA
| Diarienummer | |
| Koordinator | Göteborgs universitet - Institutionen för kemi och molekylärbiologi |
| Bidrag från Vinnova | 2 038 560 kronor |
| Projektets löptid | september 2019 - augusti 2021 |
| Status | Avslutat |
Viktiga resultat som projektet gav
Vi har studerat växelverkan mellan nyckelproteiner för tumörutveckling och försvarsmekanismer hos cancerceller. I projektet har vi även identifierat små peptidomimetiska föreningar som kan förändra denna växelverkan. Huvudfokus har varit en specifik fas i tumörcellernas utveckling som leder till att undertrycka cellernas naturliga dödsreceptor-inducerade celldöd.
Långsiktiga effekter som förväntas
Vi har identifierat viktig växelverkan mellan proteiner involverade i ´DISC´-komplexet och bindningsmekanismen för samtliga DISC-komponenter (Dödsreceptor, FADD, Caspas 8, och cFLIP), vilket givit unik insikt om utformning av läkemedel som selektivt kan blockera inbindning av cancercellernas ´inhibitorprotein´ cFLIP till DISC-komplexet utan att blockera caspas 8, för att därigenom återaktivera apoptos-signalen i tumörcellerna.
Upplägg och genomförande
Vi har använd fem ledande protein-protein-dockningsprogram, HADDOCK, ClusPro, HDOCK, GRAMM-X och ZDOCK, för att förbättra noggranheten hos de predikterade komplexen. Komplexen har sedan genomgått molekyldynamik- och metadynamiksimuleringar, molekylär dockning, undersökning av viktiga aminosyror, samt klustring av data, med hjälp av programvaran Schrödinger. Vi har dessutom genomfört en rad cellbaserade PCA-analyser för att validera våra protein-proteinkomplex. Identifierade möjliga cFLIP-inhibitorer testades också med PCA-metodik.