Site-specifik reglering av benstyrka för förebyggande av osteoporotiska frakturer
| Diarienummer | |
| Koordinator | Göteborgs Universitet - KLINFARM LAB |
| Bidrag från Vinnova | 453 255 kronor |
| Projektets löptid | juni 2017 - januari 2018 |
| Status | Avslutat |
Syfte och mål
Palmitoleoylering av WNTs av enzymet Porcupine är väsentlig för WNTs cellhandel och signalering genom bindningen till Frizzled-receptorer. NOTUM är ett extracellulärt WNT lipas, som tar bort palmitoleate från WNT och därmed avskaffar dess aktivitet. Syftet med denna studie var att utvärdera rollen av Porcupine-medierad palmitoleoylering av WNT för trabekulär och kortikal benmassa. Som Porcn - / - möss uppvisar embryonalitet visade vi Porcupine-hämmare (PORCN_I) för att bestämma Porcupine-rollen för benmassa hos vuxna möss.
Resultat och förväntade effekter
Total BMD hos kroppen minskade med PORCN_I medan den ökades genom NOTUM-inhibering. Kortikal tjocklek vid lårbenet minskade också med PORCN_I och ökades genom NOTUM-inhibering. Vertebral trabekulär benvolymfraktion minskade väsentligt med PORCN_I men oförändrad genom NOTUM-inhibering. Sammanfattningsvis är palmitoleoylering av WNTs med Porcupine en viktig determinant av både trabekulär och kortikal benmassa. Dessutom visar våra resultat att Porcupine-hämmare, som utvecklas för cancerbehandling, kan ha skadliga skelettbiverkningar.
Upplägg och genomförande
12 veckor gamla kvinnliga möss behandlades i tre veckor genom oral gavage med två olika PORCN_I (LGK974 vid 3 [LGK_Lo] eller 6 mg / kg [LGK_Hi] eller C59 vid 10 mg / kg, Selleckchem), en NOTUM-hämmare (30 mg / kg, Lexicon) eller vehikel (n = 10 per grupp). Bontätheten utvärderades av DXA (PIXIMUS). Kortikalt ben utvärderades vid lårbenet genom µCT och trabekulärt ben utvärderades vid ryggraden. Statisk och dynamisk histomorfometri utfördes också vid lårben och ryggrad. Styrkan utvärderades vid tibia med 3-punkts böjningstestet.